天降奇兵! 科学家发现“万能抗癌T细胞”, 无差别杀死十种癌细胞, 临床试验即将开启

发布时间: 2020-03-22 21:06:36

纵观整个人类发展史,你会发现“偶然的意外”扮演了相当重要的角色,推动了很多科学的进展:

苹果砸在牛顿的头上,引申出了万有引力和经典力学的物理学大厦之基。

德国科学家凯库勒在壁炉前打了个瞌睡,就梦到了苯分子的环状结构。

医学同样如此,在大名鼎鼎的抗生素“鼻祖”——青霉素被发现以前,细菌感染是威胁人类健康的最大杀手,每年上亿人丧生。

直到1928年9月的某一天,英国科学家弗莱明正在观察他培养的葡萄球菌,意外发现窗户附近的一个培养皿“长毛了”,这让他十分费解。深究原因,原来是楼上一位研究者正在研究青霉菌,青霉菌意外飘落到了他的葡萄球菌培养皿中,造成了这场“实验事故”。深入研究后,弗莱明发现青霉菌附近的葡萄球菌都“溶解”了。原来青霉菌的某种分泌物能够抑制葡萄球菌的生长,也就是后面大名鼎鼎的青霉素。这次“意外”发现使得青霉素得到广泛地应用,弗莱明也因此被授予诺贝尔生理与医学奖。

弗莱明(图片来源于网络)

医学的进步,有时就是这么奇妙。百年过去了,细菌感染早已被医学征服,人类面临最大的健康杀手由感染换成了癌症——2018年,全球近1000万人死于癌症。

为了攻克癌症,除了传统的放化疗和靶向治疗,这几年癌症免疫疗法取得了长足进步,“PD-1抗体”、“CAR-T细胞”、“溶瘤病毒”等以调节免疫系统为主的疗法创造了无数奇迹,一些患者“治愈”了。

就在这个节骨眼上,又一场“意外”发生了:一位英国科学家发现了一种“万能癌症杀手”细胞-MC.7.G5细胞,在面对癌细胞时,这些万能杀手们异常勇猛,能抗猛打,我们姑且称之为“万能癌症杀手”细胞,相关研究发表在了权威学术期刊《自然-免疫学》上。

Andrew Sewell教授是英国卡迪夫大学的研究者,他的团队一直致力于胸腺淋巴细胞(也就是T细胞,人体免疫细胞)相关抗原和受体的研究。

 

Andrew Sewell教授

意外就发生在这位Andrew教授头上,为了研究一类识别细菌的免疫细胞,Andrew的团队选取了英国威尔士一个血液中心的血液样品进行分析。鬼使神差的,在研究细菌之余,团队成员们顺便把癌细胞也纳入了分析范围。于是,“意外”就这么发生了——
在分析所有免疫细胞的实验结果时,他们意外地从一份血液样品中发现了一个很有意思的T细胞克隆:它在一种肺癌细胞系——A549细胞的刺激下能够发生增殖,说明这个T细胞克隆能够识别A549肿瘤细胞并产生反应。

这是一个很有意思的结果,但称不上太大惊喜。于是他们将这个T细胞(免疫细胞)克隆命名为MC.7.G5(图1)。但接下来对这个T细胞克隆的研究则让他们感到了震惊:我们到底发现了一个怎么样的“神奇”细胞啊!

 

图1,从外周血中分离到对癌细胞A549产生反应的MC.7.G5细胞克隆,细胞数量增殖7倍

为了研究这个对肺癌细胞有所反应的MC.7.G5细胞,研究团队们将MC.7.G5细胞与10种癌症细胞系(包括肺癌、皮肤癌、血癌、结肠癌、乳腺癌、骨瘤、前列腺癌、卵巢癌、肾癌和宫颈癌)放在一起培养2-3天,想试试这个兴奋起来的细胞到底有点什么“料”。结果惊掉了他们的下巴,几天后研究团队发现80%以上的癌症细胞都被这个异常勇猛的T细胞杀死了!(图2)而且在进一步分析中,他们发现MC.7.G5细胞对来自卵巢癌和黑色素瘤的病人的原代癌症细胞也有80%以上的杀伤效率。
 

图2,MC.7.G5细胞对多种癌细胞有杀伤效应

这让研究团队们彻底激动了,研究团队立马投入了更深入的研究。当他们将MC.7.G5细胞与人体正常组织的细胞共培养时,这群“肿瘤杀手”们懒洋洋的十分安静,并没有发生对人体组织细胞杀伤反应,并且也没有产生肿瘤坏死因子等细胞因子。

完美!这是一种只盯着癌细胞“穷追猛打”的无情杀手!!!

只有在体内有效的抗癌药才真正有价值。为了研究MC.7.G5细胞在体内的功能,研究团队首先在免疫缺陷的小鼠体内注射血癌细胞,这些癌细胞在小鼠体内增殖并且在骨髓中富集,于是产生了“癌症老鼠”。在向小鼠体内注射了一定剂量的MC.7.G5细胞后,癌症小鼠骨髓里的血癌细胞在18天之后清除至0.25%以下,而这些没有注射MC.7.G5细胞的癌症小鼠骨髓中80%都是血癌细胞。当然,注射了MC.7.G5细胞的“癌症小鼠”也能活更长的时间(图3)。

 

图3,“癌症小鼠”注射了MC.7.G5细胞,可以活更长时间(中位30 VS 60天)

为何这个特殊的“癌症杀手”可以无视癌细胞伪装,直接斩杀癌细胞?研究团队通过测序鉴定出MC.7.G5表面T细胞受体的基因序列(通俗来说就是免疫细胞识别敌人的探测器),并且将这个探测器转移到黑色素瘤病人的T细胞中。表达了MC.7.G5特有的受体之后,来源于病人的T细胞也能够杀伤癌细胞,并且不会杀伤正常人体组织细胞。

这样,一个完美的“癌症万能杀手”细胞就成型了。

那么,究竟是什么原因,让MC.7.G5细胞表面的探测器可以侦测到敌情呢?为了研究MC.7.G5细胞通过哪种途径杀伤癌细胞,研究团队通过最新的基因编辑技术CRISPR-Cas9进行人体2万多个基因进行筛选。最终他们发现1型组织相容性复合物相关蛋白(MR1)在MC.7.G5识别并杀伤癌细胞中起重要作用,去除MR1的癌细胞不再被MC.7.G5细胞杀死。MR1能够递呈细菌和真菌产生的维生素B2代谢产物作为抗原,从而使MR1-限制性的T细胞对受感染的细胞的杀伤。Andrew的团队在进行一系列验证后发现,MC.7.G5对癌细胞的杀伤机制与已知的细菌和真菌感染不同,具体的机制还在进一步的探索中。

说简单一点:Andrew团队意外发现了MC.7.G5细胞可以杀死近10种癌细胞却不伤害正常细胞,也确认了MR1蛋白是MC.7.G5细胞的“瞄准器”,但对于MR1如何区分癌细胞和正常细胞的机制并不清楚。或许,MC.7.G5细胞和MR1蛋白是一个通往“免疫疗法新世界”大门的钥匙。

PS:如果他们研究清楚了MR1的作用机制,肯定不是《自然-免疫学》杂志了。

 以一敌众!癌症免疫治疗的新曙光?

免疫疗法代表了癌症治疗的新方向,这一点临床医生和学术圈都深信不疑。

前文中提到过,近年来癌症免疫疗法已经取得了前所未有的突破性进展。但在这些进展背后仍有一些缺陷,免疫疗法抗癌总体有效率并不高。尽管部分癌症患者因免疫疗法而收益,但更多人依然在等待一种更加有效、更普适的癌症疗法。

Andrew教授团队发现“万能癌症杀手”细胞可能就代表了一个全新免疫疗法的诞生。这个能抗能打的特种部队不仅能够杀伤多种癌细胞,还不会杀伤正常组织细胞,可以称得上安全免疫疗法的“金标准”。

通过改造人体自身免疫细胞,成为“万能癌症杀手”细胞的技术与CAR-T技术相仿,已经基本成熟。此外,由于MR1蛋白在不同人之间相对保守,通过异体来源的T细胞进行治疗也具有一定可行性。Andrew教授也表示,在通过实验室安全性检测之后,该项癌症免疫疗法最早能在今年11月进入临床研究。

希望这个“万能癌症杀手”,真的能实现人类对癌症病情的绝杀!为患者们提供更多治愈机会!


参考文献:
[1]. Crowther, M. D. et al. Genome-wide CRISPR-Cas9screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHCclass I-related protein MR1. Nat Immunol21, 178-185,doi:10.1038/s41590-019-0578-8 (2020).

[2]. Mori, L. & De Libero, G.'Bohemian Rhapsody' of MR1T cells. NatImmunol 21, 108-110,doi:10.1038/s41590-019-0588-6 (2020).

[3]. https://www.telegraph.co.uk/science/2020/01/20/immune-cell-kills-cancers-discovered-accident-british-scientists/

Copyright © 2016 畅游天下 - 江苏畅游天下房车俱乐部有限公司  苏ICP备16037520号-1